Lyden forårsaget af de tavse mutationer

En undersøgelse offentliggjort i et førende tidsskrift hævdede, at selv mutationer, der ikke forårsager en ændring i proteinets struktur, normalt er skadelige, i modsætning til de seneste årtiers fremherskende opfattelse. Anmeldelsen lod ikke vente på sig

Er de “stille mutationer” virkelig tavse? Forskning for nylig offentliggjort af en gruppe forskere ledet af Shukang Shen (Shen) fra University of Michigan i USA, har fremlagt bevis for, at selv tilfældige ændringer i den genetiske kode, der styrer strukturen af ​​det protein, de producerer, ikke ændrer sig. påvirke proteinproduktionsprocessen og forårsage betydelig skade på cellernes evne til at overleve. Det er dog ikke alle forskere, der er enige i resultaterne. Mindst to artikler, der for nylig er indsendt til offentliggørelse, peger på fejl i det originale papir og præsenterer resultater, der modsiger det, der blev præsenteret i det.

Mutationerne før stormen

“Silent mutations” er navnet på ændringer, der sker i et gen, der indeholder instruktioner til proteinproduktion, men som ikke i sidste ende påvirker proteinets struktur. Vores genetiske materiale, DNA, består af en lang kæde af nitrogenholdige baser kaldet cytosin, thymin, adenin og guanin. En sekvens af tre sådanne baser kaldes et kodon, og en sekvens af flere kodoner kaldes et gen. Under processen med at producere et protein signalerer hvert kodon i genet cellen til at tilføje et molekyle kaldet en aminosyre til proteinkæden. Når alle aminosyrer går sammen i den rigtige rækkefølge, opnås et normalt og funktionelt protein.

Når arvematerialet multipliceres, opstår der af og til fejl (mutationer), og en base bliver ved et uheld erstattet af en anden base. Fordi der er flere kodoner, der binder den samme aminosyre til kæden, sker det nogle gange, at mutationen erstatter en codon med dens synonyme codon, som angiver den samme aminosyre. Det er en tavs mutation, da den ikke forårsager en ændring i proteinsekvensen.

Indtil nu har den populære opfattelse været, at det endelige produkt er det vigtigste, det vil sige, at sekvensen af ​​aminosyrer i proteinet er den, der bestemmer proteinets struktur og den handling, det vil udføre i cellen. Derfor vil en mutation, der ikke ændrer rækkefølgen af ​​aminosyrer, der udgør proteinet, ikke påvirke proteinet og vil være fuldstændig neutral.

Gennem årene har dogMere ogMere Beviser at denne antagelse ikke altid er sand. undersøgelser viste, at nogle af de tavse mutationer ikke er helt neutrale. Det vil sige, at de faktisk fører til produktion af det samme protein, men kan påvirke: processer relateret til proteinernes produktionsstadier og deres foldning i rummet. Der er Et par eksempler Så længesygdomme forbundet med tavse mutationer. For eksempel kan genets sekvens påvirke dets ekspressionsniveau, dvs. mængden af ​​protein, der vil blive produceret, eller påvirke dets form og stabilitet og dermed dets funktion. På trods af dette var og er den udbredte opfattelse, at disse mutationer i langt de fleste tilfælde er harmløse og ikke har nogen væsentlig effekt på funktionen.

En artikel udgivet iMagasinet Natur Han satte dette koncept på prøve, da han hævdede, at effekten af ​​de tavse mutationer er større end hidtil antaget, og at de fleste ikke er mindre skadelige end normale mutationer, som resulterer i produktionen af ​​et andet protein. GudEn undersøgelse af Shen og hans kolleger, udført i gærceller, viste, at næsten tre fjerdedele (75,9 procent) af tavse mutationer forårsagede betydelig skade, der påvirkede cellernes evne til at overleve, og bidrog kun 1,3 procent til deres overlevelse. Resten, mindre end en fjerdedel, var faktisk neutrale – langt under de hidtil accepterede estimater. “Vi var overraskede over mængden af ​​tavse mutationer, der gør skade,” bemærkede avisens forfattere.


Udskiftning af en base med en anden i DNA’et kan forårsage en ændring i proteinsekvensen. En mutation i DNA-sekvensen og det unormale protein, der stammer fra dets kilde: picmedicinskShutterstock

Ikke en stille strid

Artiklen udløste en heftig videnskabelig debat efter offentliggørelsen, især på det sociale netværk Twitter. Forskere over hele verden, herunder forskere i molekylær evolution, har efterlyst den accepterede holdning, som er baseret på mange års undersøgelser, der konsekvent har vist, at tavse mutationer er neutrale eller i gennemsnit påvirker skabningers kondition gør meget mindre skade end normale mutationer . Nogle modstandere offentliggjorde endda deres argumenter i to artikler, som endnu ikke har bestået granskningen af ​​det videnskabelige samfund kendt som peer review. Begge har fejl i den oprindelige artikel og resultater, der modsiger resultaterne præsenteret deri.

BDen første artikel Forskere fra USA, Storbritannien og Australien, ledet af Ryan Dhindsa, var stærkt imod forsøget på at tildele tavse mutationer næsten samme betydning som normale mutationer i at forårsage sygdom. Ifølge dem får evolutionens og naturlig selektionsprocesser de fleste normale mutationer til at forsvinde helt eller i det mindste falde i frekvens, hvilket er en god indikation af den skade, de gør. Hvis de tavse mutationer var lige så skadelige for væsenets chancer for at videregive sine egenskaber til fremtidige generationer, ville vi forvente, at deres hyppighed af forekomst i DNA ville være sammenlignelig med normale mutationer.

For at underbygge deres påstand analyserede forskerne en stor prøve af menneskelige gener og viste, at hyppigheden af ​​forekomsten af ​​stille mutationer er sammenlignelig med mutationer i andre dele af DNA, der ikke er relateret til proteinproduktion, mens hyppigheden af ​​forekomsten af ​​normale mutationer er meget lavere. De tilføjede også, at evolutionære analyser gentagne gange viser, at de fleste tavse mutationer er neutrale eller kun har en svag effekt, bortset fra disse undtagelser.

Desuden ser det ifølge dem ud til, at selv ved at undersøge arveligt materiale fra patienter eller bærere af genetiske sygdomme, har de flere normale mutationer end gennemsnittet, men antallet af deres tavse mutationer er tæt på normen. Forskerne understreger dog, at man ikke heraf skal slutte, at alle tavse mutationer er helt neutrale, men kun at de normalt er meget mindre skadelige end normale mutationer.

BDen anden artikel Forfatterne, ledet af Leonid Kruglyak fra University of California, fokuserede på at kritisere den oprindelige undersøgelses metode og dens konklusioner. Ifølge dem brugte forskerne en uhensigtsmæssig kontrolgruppe, hvilket førte til skævheder i resultaterne, og dataanalysen var også forkert.

For at bestemme den skade, som en tavs mutation forårsager på gærens evne til at overleve, skabte forfatterne af den originale undersøgelse kulturer fra stammer med en tavs mutation, og fik hver sådan stamme til at konkurrere med gærens vilde stamme i en co-kultur. Da de fleste af mutantstammerne gik tabt i denne konkurrence, hvilket betyder, at deres antal faldt over tid, konkluderede forskerne, at mutationen påvirker evnen til at overleve.

Men oversigtsartiklens forfattere er stærkt imod valget om at bruge en enkelt vild art til anmeldelsen. Ifølge dem kan indførelsen af ​​tavse mutationer ved hjælp af den metode, som forskerne har brugt, også påvirke andre dele af gærens genetiske kode og forårsage andre ændringer, der påvirker dens evne til at overleve. For at producere fortolkbare resultater skal der produceres en separat version af den vilde stamme for hver stamme, der bærer en mutation, og nøje kontrollere baggrundseffekterne forbundet med hvert redigeret gen. Det betyder, at konkurrencen skal være mellem gærstammer, der kun adskiller sig fra hinanden i de tavse mutationer.

Forfatterne af papiret konkluderer, at falsk-positive resultater blev opnået i det originale papir, hvilket betyder, at beviset for virkningen af ​​de tavse mutationer på gæren efter deres opfattelse er forkert og for det meste stammer fra baggrundseffekter, der fører til fejlagtige konklusioner. “som regel”, Dindesa konkluderede på Twitter“Undersøgelsen af ​​Shen og kolleger giver ikke tilstrækkelig grund til at tilsidesætte den eksisterende omfattende viden om den relative betydning af tavse og ikke-tavse mutationer.”

En enkelt basemutation i DNA-sekvensen |  Kilde: Alfred Pasieka, Science Photo Library
Kan en tavs mutation i høj grad påvirke proteinets og cellens funktion? Kritikerne hævder ikke, ifølge eksisterende viden. En enkelt basemutation i DNA-sekvensen | kilde: Alfred Pasiekavidenskabeligt fotobibliotek

En stærk og eksisterende tvist

Vi bliver nødt til at vente på, at disse to review-artikler også bliver peer-reviewed. Yderligere undersøgelser vil sandsynligvis være nødvendige for at bekræfte eller afkræfte de konkurrerende teorier og for at afgøre, om det er muligt at generalisere resultaterne fra de testede arter – gær, for eksempel – til andre arter, og om ændrede miljøforhold påvirker resultaterne. Effekten af ​​mutationer kan variere afhængigt af de miljøforhold, forsøget foregår under, metoden til at måle fundene på og som nævnt også den stamme, der fungerer som referencepunkt for den, der bærer mutationen.

En anden note vedrører evnen til at generalisere resultaterne til det virkelige liv uden for laboratoriet. Det er tydeligt, at i lange selektionsprocesser, som foregår over længere tid og i et dynamisk og foranderligt miljø, kommer mutationer til udtryk på en anden måde end målinger under kontrollerede forhold i laboratoriet.

I mellemtiden lykkedes det Shen og hans kollegers forskning at sætte gang i en ophedet og offentlig debat blandt videnskabsmænd på sociale netværk. Craig Kaplan, en af ​​forfatterne til oversigtsartiklerne, specificeret På Twitter: “Det er vigtigt at have denne diskussion offentligt, netop fordi forskningen er blevet publiceret i et førende tidsskrift.” Debatten opmuntrer videnskabsmænd til at revurdere deres antagelser og faglige koncepter, og det vil sandsynligvis tage lang tid at løse kontroversen.

Leave a Comment